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吗啉衍生物磷脂酰肌醇-3-激酶的药理研究

  吗啉衍生物磷脂酰肌醇-3-激酶的药理研究。首先我们需要对于吗啉衍生物,磷脂酰肌醇-3-激酶有一定的了解,磷脂酰肌醇-3-激酶英文名为:phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K,首次被人们发现是在1985年,相关的PI3K /Akt信号通路是细胞内重要的信号通路之一,在细胞增殖、分化、生存和凋亡等过程中起着重要作用,与癌症的发生有密切的关系,因此,以信号通路PI3K为靶点研发相关抑制剂具有巨大的潜力。
 
  近年来,研究抗肿瘤PI3K抑制剂药物已成为热点,其中很多的抗肿瘤PI3K小分子抑制剂已处于临床研究阶段,如化合物GDC-0941、BEZ-235(如下所示)、PKI-587和NVP- BKM120等。为扩大该类小分子抑制剂的化合物库,筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,我们以化合物1和2为先导化合物,综合这两个化合物的结构特点,即以4-吗啉嘧啶环作为母核,将三氮唑基团引入到此结构中(如下所示),设计与合成出14个结构全新的化合物,并进行了体外抗肿瘤活性评价。
吗啉衍生物磷脂酰肌醇-3-激酶的药理研究
 
  化合物的合成是以2,4-二羟基嘧啶为原料,经POCl3氯化得到3,后者与吗啡啉发生亲核反应得4,嘧啶环6位碘代得到5,5再经Sonogashira偶联反应和用TBAF脱三甲基硅基保护基两步反应得到关联中间体7; 在100℃下通过五水合硫酸铜和 L-(+)-抗坏血酸钠催化,化合物7可与叠氮化合物反应生成6-三氮唑基嘧啶衍生物8~13,最后,经过Suzuki偶联反应得到目标化合物14~27(R2结构见表2),具体合成路线如下:

吗啉衍生物磷脂酰肌醇-3-激酶的药理研究。

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